Det grundlæggende spørgsmål i Helbredets mysterium er, hvorfor nogle mennesker overvinder modstand, kriser og voldsomme begivenheder uden at blive syge. Skyldes det forskelle i modstandskraft betinget af arv og miljø? Og hvis det er tilfældet, hvordan påvirker disse forskelle da vores modstandskraft, når vi udsættes for psykosocialt stress? Kan forskellene måles, og er der mulighed for at modstandskraft kan styrkes? Antonovskys svar er, at modstandskraft beror på den enkeltes oplevelse af sammenhæng (sense of coherence), dvs. den enkeltes oplevelse af tilværelsen som meningsfuld, forståelig og håndterlig. Han diskuterer, hvordan denne oplevelse af sammenhæng opbygges hos børn og voksne, og hvordan den påvirker vores helbred. Forfatteren præsenterer et måleinstrument til måling af oplevelse af sammenhæng, og han præsenterer forskellige undersøgelsesresultater, som understøtter teorien om den tætte forbindelse mellem oplevelse af sammenhæng og helbredstilstand. Bogen henvender sig til læger, sygeplejersker, psykologer og andre grupper inden for sundhedsvæsenet.